聚丙烯酰胺与甲醛反应生成含羟甲基丙烯酰胺链节聚合物的反应，称为PAM的羟甲基化反应。

由AM于甲醛的羟甲基化反应可制备羟甲基丙烯酰胺单体，此反应的介质可采用有机溶剂，也可以是水，催化剂为碱性物质，如氢氧化钠、醇钠或阴离子交换树脂等。

PAM的羟甲基反应主要以水为介质，反应在中性或偏碱性条件下进行，高的PH值可加快反应。报道指出，将PAM于甲醛按等摩尔比在溶液浓度为6%下混合，以NaOH调节PH至11,30℃下反应30min，冷却后将PH降到8，在双筒干燥器上快速干燥得固体产品。

这表明甲醛与PAM在碱性条件下反应迅速，在室温下即可进行。13C-NMR研究结果指出，反应后的羟甲基丙烯酰胺单元比AM单元更易水解。因此羟甲基化反应应在较低温度和适宜PH值下进行，延长反应时间将会增大相对较慢的水解反应的程度。调节PH到6-7，将有助于降低羟甲基聚丙烯酰胺的水解速率，提高产物的稳定性。

羟甲基聚丙烯酰胺在碱性条件下会水解产生丙烯酸单元和氨，生成的氨与甲醛又可以很快地生成六亚甲基四胺，从而加速水解反应。升高温度也会加速此水解反应。水解反应，HM-TA的生成及甲醛在碱性下的Cannizzaro反应都会降低羟甲基化度。加之大分子链上的邻基效应，使PAM的羟甲基化度很难超过70%。

在酸性介质中（PH<4），羟甲基丙烯酰胺单元之间和它与AM单元的酰氨基之间可以发生缩合反应，生成亚甲基桥，此缩合反应可发生在分子内，又可在分子间，羟甲基丙烯酰胺引起的分子间缩合导致羟甲基PAM及PAM甲醛化衍生物的水溶液存放不稳定，表现为溶液黏度逐渐增加及凝胶化。在较强的条件下亚甲基交联也成为制备水凝胶的常用方法之一。

利用13C-NMR谱图研究表明，上述反应是交联的主要方式，羟甲基间生成缩醚的反应不明显。升高温度将加剧上述缩合反应。在酸性条件下HMTA迅速分解，生成游离甲醛和铵盐，前者又与丙烯酰胺缓慢羟甲基化，进而交联。

PAM除与甲醛反应外，还可与其他醛，如乙二醛和乙醛酸等，在弱碱条件下反应，生成带侧醛基和羧酸基的聚丙烯酰胺衍生物。通过改变PH值和反应温度，可以控制反应进程，将交联反应控制在较低水平，反应后调解PH至6左右，可以减慢水解与交联反应，延长产物的稳定期。此衍生物分别用于提高纸张的湿强度及磷矿加工中。